El agente Leon Kennedy está en una misión para rescatar al Dr. Antonio Taylor cuando una mujer frustra su persecución. Mientras tanto, el agente Chris Redfield investiga un brote zombi en San Francisco, donde la causa se desconoce.

Chris Redfield solicita la ayuda de Leon S. Kennedy y Rebecca Chambers para evitar que un comerciante de la muerte, con venganza, propague un virus mortal en Nueva York.